一文理清普通肝素、低分子肝素之间的区别

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经验尚浅的临床小白们，有没有过在查房过程中被灵魂拷问过：“普通肝素和低分子肝素之间有哪些区别？”“低分子肝素之间有什么差异？” 好像隐约知道那么一丢丢但又答不上来的尴尬经历？

小朋友，你是否有很多问号？？？

抗凝临床药师将带你从6个方面来理清楚“普肝”和“低肝”之间那些剪不断理还乱的关系。

作者：陈紫桐 李佳

来源：双鸭山科研小黑屋

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分子量大小的区别

普通肝素，是从猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖。是一种混合物，分子量范围为 3000～30000KD。

低分子肝素，是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片断。也是一种混合物，分子量范围为3000～5000KD。

总的来说，低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，简称LMWH）是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较小的肝素的总称。所以低分子肝素其实是属于一类药物的统称，包括了我们常说的“依诺肝素钠（克赛-进口）”、“那屈肝素钙（速碧林-进口）”、“达肝素钠（法安明-进口）”等等。

特别提醒：分子量大小对抗凝血因子的影响巨大。

02

抗凝作用的区别

在讲这个之前，大家首先得弄懂什么是抗凝血酶Ⅲ，抗凝血酶III是由肝脏合成的一种抗凝血酶，可与凝血因子Ⅹa结合，也可与凝血因子Ⅱa结合，并抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的凝血作用。

图1. 血液凝固和血块溶解过程及药物对其影响示意图

（1）分子量较大的普通肝素可同时与抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa、凝血因子Ⅱa结合，同时发挥抗凝血因子Ⅹa、Ⅱa作用。

（2）分子量较小的低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合后，可增加抗凝血酶Ⅲ与凝血因子Ⅹa的亲和力，主要发挥抗凝血因子Ⅹa作用。

特别提醒：分子量越小，对凝血因子Xa的选择性越高。

表1. 肝素类药物的常见分类

03

药代动力学的区别

（1）普通肝素、低分子肝素均可通过静脉、皮下注射给药，禁止肌肉注射。

普通肝素皮下注射的生物利用度仅约为30%；

低分子肝素皮下注射的生物利用度≥90%。

（2）普通肝素，可被网状内皮细胞系统清除和降解，少量经肾脏排泄；低分子肝素主要经肾脏排泄。因此，肾脏功能不全的患者使用低分子肝素时可能发生药物在体内蓄积，可能导致出血现象。

（3）分子量越小，半衰期越长。

普通肝素的血浆半衰期约为1～2小时，一般在停药后约4～6小时凝血功能恢复正常；

低分子肝素的血浆半衰期约为3～7小时（不同类型的低分子肝素具有不同的半衰期），

一般在停药

后约12～24小时凝血功能恢复正常。

04

临床适应证的区别

普通肝素适用于：血栓形成或者栓塞性疾病（心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等）[2-4]；各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）[5]；也用于血液透析[6]、体外膜肺氧合（ECMO）[7]、体外循环[8]、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。但是普通肝素对患者的抗凝效果差异大，需监测活化部分凝血活酶时间（APTT）及活化凝血时间(ACT)以减少出血并发症；药物半衰期短，需经静脉持续给药以维持抗凝疗效。

由于低分子肝素具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血不良反应少、无需常规抽血监测等优点，目前在临床的应用不断扩大，非常适合住院患者出院带药和门诊患者院外使用。根据药品说明书，其中只有依诺肝素钠适用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、内科VTE预防以及DVT合并PE的治疗。

表2. 不同类型低分子肝素的适应症范围

（注：STEMI：急性ST段抬高型心肌梗死;UA/NSTEMI：不稳定性心绞痛/急性非ST段抬高型心肌梗死;VTE:静脉血栓栓塞;PE:肺栓塞;DVT:深静脉血栓形成）

同时，在不同的适应症中，不同类型低分子肝素的用法用量各有不同，在临床应用中应严格参照药品说明书或高质量的临床循证指南使用，保障患者用药安全有效。

特别提醒：不同的低分子肝素药物因制备工艺、分子量、抗FⅩa/FⅡa效价不同导致其适应症、临床疗效等方面均存在差异，目前指南均不推荐在临床应用中相互替代，以避免增加出血、血栓风险。

05

副作用的区别

普通肝素、低分子肝素均可诱发严重的药物不良反应——肝素相关的血小板减少症（HIT）。肝素诱导的血小板减少症（HIT）有两种类型：1型HIT是单纯血小板计数减少（孤立HIT），与肝素使用的剂量和时间相关，为非免疫反应，减少肝素剂量可改善；2型HIT是血小板计数减少伴血栓形成（HITT），与PF4-肝素复合物（PF4-H）的IgG或IgM抗体形成有关。普通肝素诱发的HIT比低分子肝素多见，但低分子肝素不能用于治疗HIT，因为与肝素-PF4复合物有交叉反应。

因此，一经诊断或者临床高度怀疑（中高度临床可能性）为HIT时，应立即停用肝素类抗凝药物，包括使用肝素冲管，并使用非肝素类抗凝药物替代抗凝。

根据《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》[1]推荐，如果在使用肝素类药物后出现HIT时，建议改用胃肠外抗凝剂——直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、比伐卢定）或凝血因子Xa间接抑制剂（磺达肝癸钠）或口服抗凝剂——新型口服抗凝药（利伐沙班）或维生素K拮抗剂（华法林）（*血小板≥150×109/L或恢复至基线水平时方可换用华法林维持治疗）替代治疗。

表3. 肝素类药物常见不良反应的类型及发生风险

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肝素钙和肝素钠的区别

肝素中含有大量蛋白类物质，这些物质会影响临床用药的稳定性，所以要与Na+或Ca2+结合形成化学性质稳定的肝素钠或肝素钙。普通肝素、低分子肝素，均有钙盐和钠盐两种形式。从药代动力学上来看，钙盐可以被机体直接吸收，而钠盐需要经过Na+-K+、K+-Ca2+交换这两个过程后才被吸收，伴随此过程毛细血管通透性会增加。因此，皮下注射肝素钠时可能更容易出现皮肤瘀斑、血肿、局部疼痛、瘙痒等副作用。总体来说，钙盐较少出现皮肤瘀斑，其它出血症状与钠盐无明显差别。皮下注射时，钙盐的抗凝活性要低于钠盐，但临床效果无差别。

以上观点，不作为医学诊断依据。请勿未经医师评估自行使用低分子肝素！

经过医师评估后确实需要使用低分子肝素防治血栓性疾病时，一定要谨遵医嘱哦！

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用药过程中如有不适，建议立即就诊，切勿耽误病情。

参考文献：

[1] 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(6): 408-417.

[2] 国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.冠心病合理用药指南(第2版)[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2018, 10(6): 1-130.1

[3] 中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)[J]. 中华普通外科杂志, 2017, 32(9): 807-812.

[4] 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(14): 1060-1087.

[5] Iba T,Levy JH, Warkentin TE, et al.Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation.J Thromb Haemost. 2019 Nov; 17(11): 1989-1994.

[6] Ashby D,Borman N,Burton J,et al.Renal Association Clinical Practice Guideline on Haemodialysis. BMC Nephrol. 2019 Oct 17; 20(1): 379.

[7] 中国心胸血管麻醉学会,中华医学会麻醉学分会,中国医师协会麻醉学医师分会,中华医学会呼吸病学分会,中华医学会重症医学分会.不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020版)[J]. 中国循环杂志, 2020, 35(11): 1052-1063.

[7] Shore-Lesserson L,Baker RA,Ferraris V,et al.STS/SCA/AmSECT Clinical Practice Guidelines: Anticoagulation during Cardiopulmonary Bypass.J Extra Corpor Technol. 2018 Mar; 50(1): 5-18.

随着美国试管婴儿技术的发展和创新，PGS/PGD基因筛查诊断技术的应用与临床，美国试管婴儿成功率得到了空前的提升。专家介绍说，囊胚移植是保障美国试管婴儿成功率的至关重要的一个环节，只要囊胚可以在子宫内顺利着床、并发生了妊娠反应，也就意味着美国试管婴儿已接近成功;那么，如何克服孕育过程中遇到的难题，成为了保障美国试管婴儿活产率的关键：

专家介绍说：根据女性的身体素质的不同，囊胚移植后也会发生不一样的反应;如有些女性反应：在做完囊胚移植后，会有腹泻的现象。下面我们一起来看下，是什么因素导致了女性腹泻，到底应该怎么避免?

　囊胚移植后腹泻的原因

美国试管婴儿囊胚移植后很容易造成腹泻的状况，专家介绍说，腹泻并非是囊胚质量问题引起，也不会加重病情，但腹泻对孕妇来说是一个危险信号，提示有流产或早产的可能，因而不能大意：

由于孕妈妈体内激素水平的变化，胃排空时间延长，小肠蠕动减弱，极易受外界因素影响，加上没能注意饮食的健康和科学，最终导致腹泻的发生;孕妇腹泻最常见的原因是肠道感染，病原微生物有沙门氏菌属、志贺氏痢疾杆菌、弯曲杆菌、原虫与病毒;食物中毒或其他部位的病毒感染，也可引起孕妇腹泻。所以，囊胚移植之后，尤其是囊胚决定囊胚着床的48小时，一定要格外注意：

如何避免囊胚移植后腹泻

为了避免腹泻，要禁止食用辛辣、油腻的食物，禁止食用有这活血散瘀功能的食物，而像韭菜、螃蟹等带有排毒功能的食物更加不能吃;而水果则要经过充分的清洁后再食用，生熟的食物应该分开料理;即使再饿、胃口再好也不能暴饮暴食;而在秋季里，气候逐渐转凉，早晚的温差比较大，应该注意防止肚子受凉的情况发生。

提倡孕妈妈以少食多餐的生活方式，并且要注意保证饮食卫生。因为若烹饪不慎，食物中沾有沙门氏菌、大肠杆菌等细菌是会直接引起腹泻的。而虽然提倡女性在胚胎移植后多食用高蛋白的食物，若准妈妈对乳糖的反应较大的话，喝牛奶也是会腹泻的。

囊胚质量是保障美国试管婴儿的关键

囊胚移植是美国试管婴儿助孕周期的最后一个环节，所以在移植之前，就已经确定了囊胚的质量(形态、结构以及DNA等)，检测的技术就是目前最先进的PGS/PGD基因筛查技术。

专家介绍说，PGS胚胎植入前遗传学筛查技术针对囊胚的染色体数目、形态结构进行筛查，通过比对来分析囊胚是否有染色体缺失、重复等异常，当然也可以轻松判断宝宝性别。能有效避免宝宝出生后不健康(智力低下、头小、体重过轻、眼距宽、先天畸形等)或胎停、流产的问题;

专家说，孕育健康的生命是从优质的基因开始的，而PGD胚胎移植前基因诊断技术主要针对囊胚染色体上的基因做出诊断，从而判断囊胚是否携带可能导致特定疾病的突变基因，这种技术可以诊断出125种基因异常性疾病，如地中海贫血症、唐氏综合症、猫叫综合症等，也可运用此项技术判断该囊胚是否患有隐形致病基因，防患于未然。

PGS/PGD胚胎植入前基因筛查诊断技术是第三代美国试管婴儿的核心内容，是对第一代美国试管婴儿(IVF-ET)和第二代美国试管婴儿单精子注射技术(ICSI)上的完善和补充。严格地说，第一代和第二代美国试管婴儿的核心内容是让卵子受精并培育出囊胚，而第三代美国试管婴儿则是保证囊胚的健康。正因为有了健康的囊胚才能提高囊胚的着床率、妊娠率，才能生出健康的宝宝。

当然，更要注意囊胚移植后发生的妊娠异常现象，做到科学饮食;如果孕妇腹泻次数比较多，症状严重、持续时间长，要及时与医生取得联系。